Осенью 1822 года Россини, прославленный автор 33 опер, получил заказ на новую, для крупнейшего венецианского театра Лa Фениче, и в середине декабря прибыл в Венецию. С ним приехала знаменитая певица Изабелла Кольбран, незадолго до того ставшая его женой. Она была первой исполнительницей во многих его операх, в том числе — «Отелло» и «Моисей», ей предназначалась и роль в новой опере «Семирамида», которую Россини, как всегда, завершил в краткие сроки в Венеции (она оказалась для Кольбран последней: вскоре певица потеряла голос и была вынуждена отказаться от сценической карьеры). 

Либретто оперы написал Гаэтано Росси (1774—1855), постоянный либреттист театра Ла Фениче (в 1810 году он был придворным либреттистом Наполеона). Среди его прославленных либретто три написаны для Россини и два — для Доницетти. В основу «Семирамиды» положена одноименная трагедия (1748) Вольтера (1694—1778). Знаменитый французский философ, ученый, политик, историк, общественный деятель, обличитель религиозного фанатизма, он был символом эпохи Просвещения и одним из остроумнейших людей своего времени. Россини уже обращался к его драматургии: в 1813 году Росси написал по трагедии Вольтера либретто для «Танкреда», ставшего первой значительной оперой композитора. В «Семирамиде», как и в других сочинениях Вольтера, важную роль играет гражданственная проблематика — тема борьбы с абсолютизмом, деспотизмом, тема возмездия. Трагедия заканчивается грозными словами верховного жреца над умирающей царицей, носительницей зла: преступные владыки должны дрожать на своих тронах; чем выше они поставлены над людьми, тем тяжелее будет расплата. Работа над оперой началась в октябре 1822 года. Именно в этот период Г. Росси начал писать либретто. Через 33 дня Россини, с помощью поэта, смог представить готовый вариант новой оперы для венецианского театра.

Семирамида — исторический персонаж. Ее ассоциируют с вавилонской царицей Шаммурамат, правившей в Ассирии в конце IX века до н. э. Воспитанная пастухами в горах, рабыня в царском дворце, она стала женой правителя Сирии, была отбита у него ассирийским царем Нином, делила с ним трон, а после его смерти сделалась единовластной правительницей. Основанное ими государство просуществовало 1360 лет. Семирамиде приписывали создание Вавилона или, по меньшей мере, его водных сооружений и оборонительных башен, а также пирамид и легендарных висячих садов, хотя они были построены три века спустя. В легендах она предстает воинственной царицей, возглавлявшей многие походы, завоевательницей Египта и Индии. Немало места уделяется ее любовным приключениям. У Семирамиды возник конфликт с сыном Нином. По одним сказаниям, она была им убита, по другим, когда он стал покушаться на жизнь матери, она превратилась в голубку и улетела. Это соответствует природе Семирамиды: согласно греческим мифам, она была дочерью богини, вскормленной голубями. Итальянское имя главного героя оперы Арзаче (по-русски его называли Арзас) соответствует восточному Арсак, которое носили многие представители Парфянского царства, возникшего в 256 году до н. э. Аршакидами именовались легендарные цари Великой Армении. Как обычно в опере-seria, в центре либретто оказалась сложная любовная интрига, однако, в отличие от традиционной благополучной развязки с соединением нескольких влюбленных пар, героиня гибнет. Гражданственная тема, столь важная для Вольтера, в опере отсутствует, а сама Семирамида отнюдь не является сугубо отрицательным персонажем.

Премьера «Семирамиды» в театре Лa Фениче состоялась 3 февраля 1823 года. Композитора вызывали 9 раз, до дома его сопровождали тридцать иллюминированных гондол, в которых расположился духовой оркестр, игравший популярные мелодии из его опер. Возможно, это был самый большой успех в жизни Россини.

«Семирамида» — одна из последних опер, написанных маэстро на итальянском языке. Последовавший в 1823 году переезд в Париж и необходимость адаптироваться под нравы, интересы и потребности местной публики побудили Россини к созданию опер на французском языке, композитор всерьёз озаботился изучением интонационного строя употребляемых в Париже наречий.