Доменико Скарлатти родился в Неаполе, в 1685 году. В том же году родились двое мастеров барокко — Иоганн Себастьян Бах и Георг Фридрих Гендель. Доменико был шестым ребёнком из десяти, младшим братом Пьетро Филиппо Скарлатти, также музыканта. Наиболее вероятно, что первым учителем Доменико был его отец — Алессандро Скарлатти, известный композитор того времени. В летопись музыкальной культуры Д. Скарлатти вошел прежде всего как один из основоположников фортепианной музыки, создатель виртуозного клавесинного стиля.
Уже в 16 лет стал органистом и композитором Неаполитанской королевской капеллы. Но вскоре отец отправляет Доменико в Венецию. Причины своего решения А. Скарлатти объясняет в письме к герцогу Алессандро Медичи: "Я заставил его уехать из Неаполя, где вполне достаточно было места для его таланта, но талант его не для такого места. Мой сын - орел, у которого выросли крылья..." 4 года занятий у виднейшего итальянского композитора Ф. Гаспарини, знакомство и дружба с Генделем, общение с прославленным Б. Марчелло - все это не могло не сыграть существенную роль в формировании музыкального дарования Скарлатти.
Если Венеция в жизни композитора осталась порой учения и совершенствования, то в Риме, куда он переехал благодаря покровительству кардинала Оттобони, уже наступил период его творческой зрелости. В круг музыкальных связей Скарлатти входят Б. Паскуини и А. Корелли. Он пишет оперы для польской королевы-изгнанницы Марии Казимиры; с 1714 г. становится капельмейстером в Ватикане, создает много духовной музыки. К этому времени упрочивается слава Скарлатти-исполнителя. По воспоминаниям ирландского органиста Томаса Розенгрейва, способствовавшего популярности музыканта в Англии, он никогда не слышал таких пассажей и эффектов, превосходящих всякую степень совершенства, "словно за инструментом была тысяча дьяволов". Скарлатти, концертирующего виртуоза-клавесиниста, знала вся Европа. Неаполь, Флоренция, Венеция, Рим, Лондон, Лиссабон, Дублин, Мадрид - такова лишь в самых общих чертах география стремительных передвижений музыканта по столицам мира. Блистательному концертанту покровительствовали влиятельнейшие европейские дворы, высказывали расположение коронованные особы. По воспоминаниям Фаринелли, друга композитора, у Скарлатти было много клавесинов, сделанных в различных странах. Каждый инструмент композитор называл именем какого-либо знаменитого итальянского художника, соответственно той ценности, которую он имел для музыканта. Любимый клавесин Скарлатти был назван "Рафаэль из Урбино".
В 1720 г. Скарлатти навсегда покинул Италию и отправился в Лиссабон ко двору инфанты Марии-Барбары в качестве ее учителя и капельмейстера. На этой службе он провел всю вторую половину жизни: впоследствии Мария-Барбара стала испанской королевой (1729) и Скарлатти последовал за ней в Испанию. Здесь он общался с композитором А. Солером, через творчество которого влияние Скарлатти сказалось на испанском клавирном искусстве. Во время своего визита в Рим в 1728 году он женится на Марии Катерине Джентили.
В 1729 году Скарлатти переезжает в Севилью, где и живёт следующие четыре года. Там он познакомился с музыкой фламенко. В 1733 году он приезжает в Мадрид в качестве учителя музыки принцессы, которая породнилась с испанским королевским домом. Мария Барбара стала королевой Испании, поэтому Скарлатти на последние четверть века своей жизни остается в Испании, где у него рождается пять детей. После смерти своей жены Марии Катерины в 1742 году он снова женится на испанке Анастасии Махарте Хименес. В Мадриде Скарлатти написал более пяти сотен сонат для клавишных. Именно работы испанского периода имеют сегодня наибольшую известность.
Доменико Джузеппе Скарлатти умер в Мадриде в возрасте 71 года. На его доме в Calle Leganitos висит памятная доска с его именем, а его потомки до сих пор живут в Мадриде.
Из обширного наследия композитора (15 опер, ок. 20 ораторий и кантат, 12 инструментальных концертов, мессы, 2 "Miserere", "Stabat mater") живое художественное значение сохранили клавирные произведения. Именно в них с истинной полнотой проявился гений Скарлатти. Наиболее полное собрание его одночастных сонат содержит 555 сочинений. Сам композитор называл их упражнениями и писал в предисловии к прижизненному изданию: "Не жди - будь ты дилетант или профессионал - в этих произведениях глубокого плана; бери их как забаву, дабы приучить себя к технике клавесина". Эти бравурные и остроумные произведения полны задора, блеска и выдумки. Они вызывают ассоциации с образами оперы-buffa. Многое здесь и от современного им итальянского скрипичного стиля, и от народной танцевальной музыки, причем не только итальянской, но также испанской и португальской.
Совершенно новой была специфически клавирная виртуозность: игра регистров, перекрещивание рук, огромные скачки, ломаные аккорды, пассажи двойными нотами. Музыку Доменико Скарлатти постигла сложная судьба. Вскоре после смерти композитора ее забыли; рукописи сочинений попали в различные библиотеки и архивы; оперные же партитуры почти все безвозвратно утрачены. В XIX в. интерес к личности и творчеству Скарлатти начал возрождаться. Многое из его наследия было обнаружено и опубликовано, стало известно широкой публике и вошло в золотой фонд мировой музыкальной культуры.